Врожденная циклическая нейтропения

Содержание


Названия

 Название: Врожденная нейтропения (ВН).


Алгоритм ведения пациента
Алгоритм ведения пациента

Введение

 МКБ 10: D70, D84,8.
Год утверждения (частота пересмотра): 2018 (не реже 1 раза в 3 года).
ID: КР338.
Профессиональные ассоциации.
• Национальное общество детских гематологов и онкологов,.
Национальная ассоциация экспертов в области первичных иммунодефицитов.
Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов.


Год актуализации информации

 2018.


Профессиональные ассоциации

 • Национальное общество детских гематологов и онкологов,.
Национальная ассоциация экспертов в области первичных иммунодефицитов.
Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов.


Увеличить Список сокращений

 АКН – абсолютное количество нейтрофилов.
АлаТ — аланинамитотрансфераза.
АсаТ- аспартатаминотрансфераза.
ВН – врожденная нейтропения.
Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
РчГ-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор рекомбинантный.
ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.
ГСК — гемопоэтические стволовые клетки.
КМП – пунктат костного мозга (костномозговая пункция).
ЛДГ — лактатдегидрогеназа.
МДС – миелодиспластический синдром.
МКБ-10 — международная классификация болезней 10-го пересмотра.
ОМЛ – острый миелобластный лейкоз.
ПИДС – первичное иммунодефицитное состояние.
РНБ — реакция «несвернутых» белков.
СОЭ — скорость оседания эритроцитов.
ТВН – тяжелая врожденная нейтропения.
ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
ЦГ – цитогенетическое исследование.
ЦН – циклическая нейтропения.
ЩФ – щелочная фосфотаза.
ЭПР – эндоплазматический ретикулум.
BCLXL – BCL-2­-ассоциированный агонист клеточной гибели.
BFL1 – BCL­2-зависимый протеин A1.
ССААТ – белок активирующий гранулоцитопоэз.
C/EBP-α/β – энхансер-связывающие протеины- α/β.
CXCR4 – рецептор к хемокинам.
CSF3R – ген рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
EIF2A – фосфорилированный эукариотический фактор инициации трансляции 2А.
JAK2 – Janus kinase 2.
KIT –рецептор фактора роста стволовых клеток.
MCL1 – антиапоптотическая изоформа белка клеточной дифференцировки.
NAMPT – никотинамидфосфорибозилтрансфераза.
NAD — никотинамидадениндинуклеотид.
NGS – панель генетических мутаций нового поколения.
SIRT – сиртуины.
SLPI – антилейкопротеиназа.
SCNIR – severe chronic neutropenia international registry = международный регистр тяжелой нейтропении.
VCAM – васкулярные молекулы клеточной адгезии.


Термины и определения

 Агранулоцитоз. Снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 0,5х109/л.
 Аутосомно-доминантный тип наследования. Тип наследования, при котором одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно, чтобы болезнь (или признак) могла быть выражена.
 Аутосомно-рецессивный тип наследования. Тип наследования признака или болезни, для проявления которых обе копии гена, расположенные на гомологичных аутосомах, должны быть повреждёнными.
 Врожденные нейтропении (ВН). Группа редких, генетически обусловленных заболеваний, характеризующихся нейтропенией, осложненной тяжелыми, подчас смертельными инфекциями, с или без других (синдромальных) проявлений [1].
 Нейтропения. Снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 1,5х109/л (для детей первого года жизни — менее 1,0 х109/л).
 Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунологических заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.
 Тяжелая врожденная нейтропения (ТВН). Изолированная, несиндромальная форма врожденных нейтропении, отличающаяся ранним началом инфекционных проявлений, их наиболее тяжелым течением на фоне постоянного или циклического агранулоцитоза [2].
 Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме. При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.
 Циклическая нейтропения (ЦН). Одна из разновидностей ТВН. ЦН отличается периодичностью снижения нейтрофилов: вовремя 3–5-дневной нейтропенической фазы АКН снижается менее 0,2 х109/л, а в оставшееся время восстанавливается до нормы. Клинически ЦН протекает более благоприятно по сравнению с ТВН, инфекции возникают, как правило, только вовремя нейтропенической фазы [3].


Описание

 Врожденная нейтропения – разнородная группа генетически обусловленных заболеваний, основной чертой которых является постоянная или периодическая нейтропения, сопровождающаяся тяжелымижизнеугрожающими инфекциями, и, в некоторых случаях, поражением других органов и систем. К основным генам, дефекты которых приводят к развитию ВН, относятся: ELANE (аутосомно-доминантный тип наследования), HAX1 (аутосомно-рецессивный тип наследования), WAS (Х-сцепленный тип наследования), синдром Швахмана-Даймонда (аутосомно-рецессивный тип наследования). В более редких случаях встречаются мутации других генов. На сегодняшний день описано более 25 генов, мутации в которых приводят к ВН. Кроме того, существуют больные с неизвестными в настоящий момент генетическими дефектами [4].
Врожденные нейтропении входят в группу наследственных нарушений гемопоэза, которые характеризуются нарушением дифференцировки нейтрофильных гранулоцитов и, в результате, возникает тяжелая хроническая нейтропения (АКН менее 0,5х109/л). При исследовании костного мозга у большинства пациентов с ВН диагностируют «обрыв созревания» миелоидных клеток на уровне промиелоцитов/миелоцитов [5], что приводит к снижению количества нейтрофилов и к увеличению количества атипичных промиелоцитов [6].
Риск развития тяжелых, нередко летальных бактериальных инфекций: гнойный отит, гингивит, стоматит, кожные инфекционные процессы, глубокие абсцессы, пневмония, сепсис, менингит у пациентов с ВН может быть уже в раннем неонатальном периоде [1].
Кроме того, при ВН отмечен высокий риск развития миелодиспластического синдрома/ острого миелобластного лейкоза (МДС/ОМЛ) [4].


Причины

 Врожденная нейтропения является генетически гетерогенным заболеванием, в основе патогенеза которого лежит нарушение созревания гранулоцитов, с ранним апоптозом гранулоцитарных предшественников. Далее мы подробнее коснемся патогенеза основных генетических вариантов ВН.


Эпидемиология

 Врожденная нейтропения является редкой патологией, её встречаемость составляет 3-8,5 случаев на миллион человек [7].
Уникальность данной патологии затрудняет проведение масштабных исследований. В 1994 году создан международный регистр тяжелых нейтропений (severe chronic neutropenia international registry (SCNIR), который помогает учитывать пациентов с хроническими нейтропеническими состояниями, оценивать распространенность и частоту каждой нозологии [8]. Демография играет важную роль в эпидемиологии ВН.
Пациенты с аутосомно-доминантными мутациями распространены по всему миру, в то время, как пациенты с аутосомно-рецессивными мутациями чаще диагностируются в популяциях, где распространены близкородственные браки. Разный уровень близкородственных браков является основной причиной, которая может объяснить наблюдаемые различия встречаемости генетических мутаций у жителей Европы и Северной Америки. Например, в Европе наблюдается высокая распространенность тяжелой врожденной нейтропении, вызванной мутациями в гене HAX1(кодирует HCLS1-ассоциированный белок Х1) – в 11% случаев всех ВН [9] – в основном по причине большого количества близкородственных семей турецкого или арабского происхождения. Напротив, в США до сих пор не обнаружено ни одного пациента с мутациями гена НАХ1. В Израиле была обнаружена высокая частота носительства уникальных мутаций гена G6PC3 (кодирует глюкозо-6-фосфатазу), и там пациенты с нейтропенией, вызванной гомозиготным дефектом гена G6PC3 составляют 25% всех нейтропений [10].
По данным SCNIR [8], приблизительно у 60 % пациентов с ВН выявляется мутация в гене ELANE, что важно учитывать при проведении первичного генетического исследования.
 Мутации гена ELANE.
Дефекты гена ELANE встречаются при ВН наиболее часто и как правило наследуются аутосомно-доминанто [11]. Ген ELANE кодирует эластазу нейтрофилов, которая является сериновой протеазой, содержится в азурофильных гранулах нейтрофилов и высвобождается после их активации. Эластаза нейтрофилов гидролизует сложные белковые субстраты, включая протеины клеточной мембраны, такие, как рецептор гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), молекулы клеточной адгезии (VCAM), рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), а также рецептор к хемокинам (CXCR4).
Большое количество лабораторных исследований показывают, что экспрессия мутантного гена ELANE запускает неправильный фолдинг белка (процесс спонтанного сворачивания полипептидной цепи в уникальную нативную пространственную структуру), что приводит к запуску ответа на неправильно свернутые белки («unfolded protein response – UPR), вызывает апоптоз развивающихся миелоидных предшественников и, в конечном итоге, приводит к неэффективному миелопоэзу [12,13].
 Мутации гена НАХ1.
Мутации гена НАХ1, приводящие к дефициту митохондриального белка НАХ1, обнаруживаются у пациентов с аутосомно-рецессивной ВН [14]. Дефицит этого белка приводит к дестабилизации внутреннего потенциала мембраны митохондрии нейтрофила, что приводит к спонтанному апоптозу миелоидных предшественников. У данного белка, по-видимому, есть и другие функции, их роль в механизмах развития ВН не до конца ясна [15].
Исследования взаимосвязи генотип-фенотип показали, что мутации гена НАХ1, затрагивающие две изоформы белка (в основном pQ190X и pR86X у пациентов японского происхождения), вызывают ВН с неврологическими симптомами (например, задержку психического развития и приступы эпилепсии) [14,16]. Мутации, которые затрагивают только одну изоформу белка (главным образом pW44X, найденную в близкородственных семьях турецкого происхождения) приводят к ВН без неврологического компонента [17].
 Мутации гена WAS.
Одной из редких форм ТВН является Х-сцепленная тяжелая врожденная нейтропения, вызванной мутацией в гене WAS (ген синдрома Вискотта-Олдрича). В отличие от ТВН с мутацией в гене ELANE, при данном дефекте не отмечено выраженного моноцитоза. Несмотря на агранулоцитоз, в некоторых случаях данное заболевание диагностируется только в зрелом возрасте, подразумевая, что некоторые пациенты имеют ограниченные инфекционные осложнения. Фенотип этих пациентов полностью отличается от таковой у пациентов с классической формой синдрома Вискотта-Олдрича, для которого характерно иммунодефицитное состояние, тромбоцитопения, атопический дерматит. В отличие от синдрома Вискотта-Олдрича, при Х-сцепленной ТВН мутации гена WAS расположены в GTP-связывающем домене. Они нарушают аутоингибирующую конформацию белка WASP и приводят к его постоянной активации, что приводит к раннему апоптозу миелоцитов в костном мозге [2,4].
 Мутации гена CSF3R.
Известно, что наличие герминальной биаллельной мутации гена рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (CSF3R) у пациентов с ВН поражает внеклеточную часть рецептора Г-КСФ, что приводит к резкому снижению или полному подавлению передачи сигнала через рецептор Г-КСФ [18-20]. Характер наследования этих мутаций (доминантный или рецессивный) может варьировать. Пациенты с герминальной биаллельной мутацией гена CSF3R не отвечают на терапию Г-КСФ, однако отвечают на терапию гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) [18].
 Синдромальные формы ВН.
ВН может быть вызвана мутациями других генов, которые приводят к развитию тяжелого нейтропенического синдрома в сочетании с поражениями других органов, не связанных с гемопоэзом ( см таблицу 1). Известно поражение следующих органов: сердце (G6PC3 и TAZ), мочеполовая система (G6PC3), кости (SBDS), экзокринная часть поджелудочной железы (SBDS), кожа (LAMTOR2 и RAB27A), печень (SBDS) и тд; Эти генетические повреждения нередко затрагивают и другие гемопоэтические стволовые клетки, поэтому при некоторых формах отмечается лимфопения, анемия, тромбоцитопения [4,11].
 Мультигенные мутации.
Некоторые пациенты с ВН имеют мутации в нескольких генах, которые связаны с развитием ВН. Например, комбинации G6PC3 и ELANE или HAX1 и ELANE [21]. В случае сочетания HAX1 и ELANE, влияние каждой мутации трудно определить, так как соматический статус пациентов примерно одинаков. При комбинации мутации в гене G6PC3 и ELANE или G6PC3 и HAX1 у пациентов присутствуют клинические и лабораторные признаки, характерные для обоих заболеваний.
 Патологические механизмы.
Уровни дисрегуляции молекулярного пути, лежащие в основе нарушения миелопоэза, зависят от того, нарушения каких белков имеются у данного пациента. Однако, базовые патологические механизмы могут быть схожи при разных генетических повреждениях.
 Стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз клеток миелоидного ряда.
Мутации в гене ELANE нарушают следующие процессы: фолдинг, процессинг, секрецию или деградацию нейтрофильной эластазы в миелоидных клетках. Нарушение того или иного процесса зависит от того, какой домен эластазы был поврежден [22]. Мутации в гене ELANE прерывают начало трансляции, способствуют выработке короткой формы нейтрофильной эластазы, что приводит к изменению локализации мутантного белка [23]. Внутриклеточное накопление и неправильная локализация мутантной нейтрофильной эластазы вызывает стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР), что в свою очередь активирует реакцию несвернутых белков (РНБ) [24-26]. Это приводит к увеличению апоптоза, связанному с повышением экспрессии основного белка-шаперона (глюкозо-регулируемый белок — GRP78), сплайсингу XBP1 мРНК и активации ATF6. Степень РНБ варьирует в зависимости от различных типов мутаций гена ELANE [24-26]. В плазме крови пациентов с ВН отмечается резкое уменьшение количества ELANE-мРНК в промиелоцитах и нейтрофильной эластазе [27-28], в связи с этим возникает вопрос: «Какое количество мутантного белка может стимулировать РНБ?». Возникает также вопрос: «Почему при некоторых мутациях гена ELANE происходит активация РНБ в клетках пациентов с ВН, а у пациентов с ЦН – нет?». У пациентов с ВН отмечается пониженное содержание антилейкопротеиназы (SLPI-секреторный ингибитор протеаз лейкоцитов), естественного ингибитора нейтрофильной эластазы, в промиелоцитах и в плазме крови [29]. Антилейкопротеиназа (SLPI) может регулировать степень РНБ, следовательно, недостаток SLPI может объяснить, как именно низкое содержание мутантной нейтрофильной эластазы может индуцировать появление РНБ. Пациенты с циклической нейтропенией имеют нормальное количество SLPI, которая может защищать клетки от РНБ [29].
Экспрессия в ЭПР стресс-зависимого белка GRP78 и фосфорилированного эукариотического фактора инициации трансляции 2А (eIF2A) также повышена в нейтрофилах у пациентов с мутацией гена G6PC3 [30].
У пациентов с ВН, возникшей в следствии мутаций генов ELANE или HAX1:
— в костном мозге выявлено усиление апоптоза в предшественниках миелоидных клеток [31];
— обнаружено снижение экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2, BCL-2­ассоциированного агониста клеточной гибели (BCLXL) и бакуловирусного ингибитора апоптозных повторов — протеин 5 [32];
— отмечено повышение экспрессии BCL-2-зависимого протеина A1 (BFL1) и антиапоптотической изоформы белка клеточной дифференцировки (MCL1), который индуцирует развитие миелоидной лейкемией [32].
НАХ1 также экспрессируется в митохондриях, где он функционирует как антиапоптотический белок, мутантный ген НАХ1 вызывает апоптоз миелоидных предшественников вследствие потери митохондриями своих функций [17]. Кроме того, у пациентов с мутациями гена НАХ1 отмечалось увеличение цитохрома С в миелоидных предшественниках, который высвобождался из нефункциональных митохондрий [17,33]. Морфологические исследования и лабораторные данные подтверждают апоптоз и фагоцитоз клеток миелоидного ряда макрофагами костного мозга на окончательных этапах этого процесса.
У пациентов с мутациями гена JAGN1 (кодирует протеин jagunal) также увеличен уровень апоптоза нейтрофилов [34]. Неправильное гликозилирование белков нейтрофилов было описано у пациентов с мутациями генов G6PC3 и SLC37A4, наличие которых приводит к увеличению стресса ЭПР и апоптозу [30, 35].
 Нарушение экспрессии факторов транскрипции.
Большинство пациентов с ВН имеют повышенное количество моноцитов и эозинофилов (в 2-4 раза выше нормального содержания в крови) [36]. Моноцитоз можно объяснить, как компенсаторный механизм врожденной иммунологической защиты при отсутствии нейтрофилов. Также, это может быть следствием нарушения регуляции сигнального пути факторов транскрипции, которые ответственны за направленную дифференцировку миелоидных предшественников в нейтрофилы или моноциты [37, 38]. У пациентов с ВН экспрессия белка, активирующего гранулоцитопоэз –( ССААТ)/энхансер-связывающих протеинов-α/β( C/EBPα/β), резко снижена, а экспрессия транскрипционного фактора PU. 1, активирующего моноцитопоэз не затронута или повышена [39,40]. Таким образом, нарушенное соотношение экспрессии C/EBPα и PU. 1 с сильным сдвигом в сторону экспрессии PU. 1 может оказывать существенную роль в нарушении регуляции миелопоэза при ВН. Увеличение количества эозинофилов в крови и костном мозге также обычно имеет место у пациентов с ВН [36]. Постоянная экспрессия транскрипционного фактора ДНК — связывающего белка – ингибитора ID1, в человеческих гемопоэтических клетках повышает дифференцировку нейтрофилов и ингибирует развитие эозинофилов [41]. Г-КСФ вызывает повышение содержания ID1 в клетках предшественниках миелоидного ряда у здоровых людей, но не у людей, страдающих ВН. Таким образом, нарушенная экспрессия ID1 может быть причиной эозинофилии и приводит к недостатку нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с ВН [40].
 Пути передачи сигнала от рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в ядро клеткиРоль никотинамида в гранулоцитопоэзе.
У пациентов с ВН выявлены мутации белков, участвующих в передаче сигналов через Г-КСФ-сигнальный путь [42]. Это объясняет, почему лечение очень высокими дозами Г-КСФ эффективно в большинстве случаев. Доказано, что у пациентов с ВН нет нарушения продукции Г-КСФ или снижения экспрессии рецепторов Г-КСФ. В сыворотке пациентов содержится повышенная концентрация Г-КСФ [43] и клетки миелоидного ряда экспрессируют повышенное количество рецепторов к Г-КСФ [44].
Передача сигнала с поверхности клетки в ядро опосредуется различными доменами цитоплазматической области рецептора Г-КСФ и представляет собой многоступенчатый процесс, завершающийся активацией транскрипционных факторов, функционирующих непосредственно в ядре клетки. Jan-киназы активируются первыми после гомоолигомеризации связывания Г-КСФ рецептора с его лигандом. Стимуляция Janus kinase 2 (JAK2), экспрессия которой повышена в миелоидных клетках пациентов с ВН, приводит к фосфорилированию и активации различных факторов STAT (3, 5), что способствует повышенной экспансии незрелых миелоидных клеток, дифференцировка в зрелые гранулоциты при этом снижается. Устойчивая активация STAT5A была показана у пациентов с ВН [45].
Другой белок, принимающий участие в этом сигнальном пути, PTPN11, также известный как SHP2 индуцирует дефосфорилирование и, таким образом, активацию протеинкиназы Lyn, которая, связываясь с тирозинкиназой Syk, фосфорилирует и активирует специфический белок HCLS1. Предполагаемая роль этих белков — супрессия апоптоза или дополнительная активация STAT протеинов, что приводит к накоплению незрелых гранулоцитов (экспансии незрелых клеток миелоидной линии) [46,47,48]. Отмечено, что у пациентов с ВН – очень высокая экспрессия SHP2 [49].
Фактор LEF1 значительно снижен на миелоидных предшественниках у пациентов с ВН. LEF1 активирует гранулоцито-специфические транскрипционные белки CCAAT, (C/EBPβ), CCND1, MYC, а так же антиапоптотический фактор IAP [39]. Экспрессия этих белков значительно снижена у пациентов с ВН в миелоидных предшественниках. Так же снижена активность PI3K, AKT, HCLS1 (HAX1) белков [40, 46].
Терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором рекомбинантным (рчГ-КСФ) активирует еще один экстренный путь гранулопоэза — никотинамидфосфорибозилтрансферазный путь (NAMPT). NAMPT превращает никотинамид в никотинамидадениндинуклеотид (NAD ), активируя NAD зависимые белки деацетилазы сиртуины (SIRT), которые, в свою очередь, активируют C/ EBPβ белки, которые отвечают за гранулопоэз [50]. У пациентов с ВН — Г-КСФ активирует NAMPT и SIRT1 индуцированный гранулопоэз. [50]. Интересный факт, что никотинамид (витамин В3), субстрат NAMPT, способен увеличивать количество нейтрофилов у здоровых людей [50], область его применения в качестве терапии у пациентов с ТВН и ЦН до конца не определена.
Таким образом, нарушение регуляции передачи сигнала через рецепторы Г-КСФ, происходит вследствие снижения экспрессии эффекторных белков, что приводит к резкому снижению транскрипции генов, которые обеспечивают пролиферацию или дифференцировку клеток миелоидного ряда гемопоэза [40,45,47]. В результате отмечается уменьшение или отсутствие дифференцировки нейтрофилов (рисунок 2).
 Рисунок 1. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующиеся Г-КСФ [4].
 Прогностические факторы.
В настоящее время выживаемость пациентов с ВН, включая пациентов с развившейся злокачественной трансформацией, составляет около 80% [51], однако, приблизительно 10% пациентов (преимущественно не получающих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или не имеющих гематологического ответа на него) умирают от сепсиса и тяжелых бактериальных инфекций [7,51,52], и еще 10% — от других осложнений. У пациентов с ВН выживаемость и прогноз в основном зависит от эффективности ответа на Г-КСФ, в то время, как у пациентов с ВН в составе других заболеваний, выживаемость зависит как от степени нейтропении, так и от степени выраженности органной дисфункции. Например, в случае синдрома Барта, при котором ВН ассоциирована с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, выживаемость составляет приблизительно 15% в течение 5 лет и сильно зависит от тяжести сердечной недостаточности, а также от доступности в качестве терапевтической опции трансплантации сердца [53].
 Риск развития миелодиспластического и/или острого миелобластного лейкоза у пациентов с врожденной нейтропенией.
Риск развития МДС/ОМЛ у пациентов с ВН известен уже давно. P. Gilman и соавторы в 1970 г описали трех пациентов с ВН. По лабораторным данным у всех выявлена нейтропения, моноцитоз, гипергаммаглобулинемия, в клинической картине преобладали тяжелые бактериальные инфекции, плохо поддающиеся терапии, даже на фоне длительной антибактериальной терапии, у одного из этих пациентов описана трансформация заболевания в ОМЛ [54].
М. Freedman и соавт. Описали по данным SCNIR в Сиэтле были описаны 696 больных с нейтропенией, в том числе 352 больных с ВН, получивших Г-КСФ с 1987 по 2000 год. 352 пациента с ВН наблюдались в среднем в течение 6 лет (от 0,1 до 11 лет) во время лечения. У 31 (9%) пациента отмечено злокачественная трансформация в МДС/ОМЛ. У пациентов с идиопатической или циклической нейтропенией не было ни одного случая развития ОМЛ/МДС [55]. В 2000 г М. Freedman и соавт. Предполагали, что причиной развития МДС/ОМЛ может быть использование в терапии ВН Г-КСФ [55].
В 2002г М. Freedman и соавт. Так же провели анализ пациентов из SCNIR пациентов с ВН. Они показали, что нет корреляции между возрастом, полом, дебютом МДС/ОМЛ с дозой Г-КСФ, или продолжительностью терапии Г-КСФ [56].
Последние исследования пациентов с ВН из разных регистров, особенно в период появления и использования панелей NGS показали, что злокачественная трансформация в МДС/ОМЛ происходит у больных с ВН, у которых найдены предлейкемические соматические мутации в костно-мозговых предшественниках, что объясняет причину развития лейкемических состояний [57].
Юлия Скокова с соавт. Показали в своем исследовании [58], что почти у 70-80% пациентов с ВН с трансформацией в ОМЛ или МДС выявляют соматические мутации гена CSF3R. Согласно теории генеза лейкемической трансформации, необходимо минимум два генетических события. Известно, что мутации гена CSF3R являются первичным пусковым механизмом, в результате которого происходит постоянная активация миелоидных предшественников, клональная экспансия гемопоэтических стволовых клеток и миелоидных предшественников. Наличие других соматические мутации, например, RUNX1 одновременно с мутацией CSF3R способствует реализации трансформации в ОМЛ/МДС [58]. Авторы исследовали возникновение соматических мутаций при помощи NGS у 31 пациента с ВН, у которых отмечено развитие злокачественной трансформации в ОМЛ/МДС. Обнаружено, что у 20 (64,5%) пациентов были выявлены мутации генов RUNX1, STAT5A, NAMPT, а также хромосомные аберрации, такие как моносомия 7 и трисомия 21. У большинства (17, или 85%) пациентов с мутациями гена RUNX1 одновременно имелись приобретенные мутации гена CSF3R. Это были в основном пациенты с ВН с мутациями генов ELANE, HAX1, SLC37A4 (G6PT1), GFI1 и WAS [58].
Типичные для ОМЛ мутации других генов встречались реже: мутация гена ЕРЗОО выявлена у 4 пациентов, гена FLT3-ITD — у 2 пациентов, гена CBL — у 1 пациента, гена SUZ12 — у 1 пациента. Мутаций генов СЕВРА, DNMT3A, IDH1, IDH2, NPM1 и ТЕТ2 не были выявлены. Таким образом, следует отметить, что наличие одновременно мутации генов RUNX1 и CSF3R является значимым предиктором развития в последующем лейкоза. Такие пациенты должны подвергаться более тщательному диагностическому мониторингу с целью более раннего выявления лейкемического клона [58,59] и вопрос о проведении ТГСК у них должен рассматриваться еще до его появления.
 Генетические предикторы неблагоприятного течения тяжелой врожденной нейтропении у пациентов с мутацией в гене ELANE.
Наиболее крупное исследование, целью которого было выявление связи между установленными дефектами гена ELANE и клиническими проявлениями болезни было проведено V. Makarvan и соавт. [63]. Были проанализированы данные из SCNIR у 307 пациентов с различными мутациями в гене ELANE.
У 187 пациентов с ТВН были обнаружены 94 отдельные мутации, а у 120 пациентов с ЦН–22 мутации. Было показано, что, как правило, при ЦН и ТВН встречаются разные мутации, однако 12 мутаций наблюдались у пациентов с обоими заболеваниями. Среди мутаций гена ELANE преобладали миссенс-мутации (n=65), встречались так же мутации со сдвигом рамки считывания (n=15), нонсенс мутации (n=8), интронные мутации (n=8), а также делеции или вставки без нарушения рамки считывания (n=7). Интерес представляет тот факт, что миссенс–мутации чаще встречались при ТВН (у 134, или 71,7%, из 187 пациентов), чем при ЦН (у 59, или 49,2% из 120 пациентов, р=2х10-4). Тем не менее, все мутации со сдвигом рамки считывания были ассоциированы исключительно с ТВН [63].
При анализе регистра SCNIR у 30 (16%) из 187 пациентов с ТВН с 25 (24%) различными мутациями в гене ELANE зафиксировано развитие МДС/ОМЛ; 79 (76%) мутаций из 104 не были связаны с трансформацией в МДС/ОМЛ. Развитие лейкемии отмечено у 1/3 пациентов с мутациями со сдвигом рамки считывания (у 6 (31,6%) из 19), у 1/4 пациентов — с нонсенс-мутациями (у 3 (25%) из 12) и у 3 (20%) из 15 пациентов с интронными мутациями, только у 17 (12,7%) из 134 пациентов с миссенс-мутациями [63].
МДС/ОМЛ наиболее часто развивался у пациентов с мутацией в положении C151Y (у 3 (75%) из 4) и у пациентов с мутацией в положении G214R (у 3 (33,3%) из 9). МДС/ОМЛ так же развился у 2 (8,3%) из 24 пациентов с мутацией S126L. Наблюдался только один случай МДС/ОМЛ при каждой из других мутаций, ассоциированных с МДС/ОМЛ [63].
Помимо развития МДС/ОМЛ, низкое АКН до начала терапии рчГ-КСФ и отсутствие ответа на рчГ-КСФ так же относится к плохим прогностическим факторам и является критерием тяжелого течения ТВН [63, 64]. Эти параметры были оценены у 241 пациента из регистра SCNIR (у 165 пациентов с ТВН и 76 с ЦН). Как и следовало ожидать, среднее АКН у пациентов с ТВН было меньше, чем у пациентов с ЦН (0,10 против 0,40х10 /л; р=5х10-20), а эффективная доза рчГ-КСФ – выше (6,7 против 2,1 мкг/кг в сутки; р=2х10-14) [63].
В случаи с МДС/ОМЛ, очень низкое количество нейтрофилов (определяемое как 0) значительно чаще встречалось у пациентов с такими мутациями, как А57Т (4 случая из 4), C151Y (3 случая из 4) и G214R (3 случая из 9) [63].
Эффективная доза рчГ-КСФ у пациентов с ЦН была примерно одинаковой вне зависимости от типа и локализации мутации. Напротив, в группе больных с ТВН были обнаружены корреляции между средней дозой рчГ-КСФ и расположением мутации, а так же между средней дозой рчГ-КСФ и типом мутации. Более высокие дозы препарата связаны с мутациями, расположенными в локусах поблизости от 5` и 3`- UTR, а не во внутренних областях гена. В частности, в более высоких дозах препарата нуждались пациенты с ранее описанными мутациями C151Y и G214R, в то время как более низкие дозы рчГ-КСФ были эффективны у пациентов с мутациями P139L и IVS4 5 GA. У 5 пациентов с мутацией G214R была выполнена ТГСК в связи с отсутствием ответа на терапию рчГ-КСФ (средняя использованная доза препарата, которая не привела к терапевтическому эффекту, составила 80 мкг/кг/сут) [63].
При суммарном анализе риска таких факторов тяжести заболевания, как развитие МДС/ОМЛ, необходимость проведения ТГСК и смертельный исход так же была выявлена связь с расположением мутации и ее конкретным типом. После 20 лет применения рчГ-КСФ общее количество случаев и доля пациентов, у которых возникли эти угрожающие жизни осложнения, составило 53% для пациентов с мутациями, локализованными в области от 5` UTR до 2-го экзона, 71% для пациентов с мутациями в 5-м экзоне против 35% у пациентов с мутациями во внутренних областях гена (от 3-го экзона до 4 интрона). После 20 лет терапии рчГ-КСФ у всех 9 (100%) пациентов с мутацией G214R и у всех 4 (100%) пациентов с мутацией C151Y были угрожающие жизни осложнения, в то время, как ни у одного из 11 пациентов с мутациями P139L и IVS4 5 GA угрожающие жизни осложнения не были зарегистрированы, и только у 2 (10%) пациентов из 20 с мутацией S126L также отмечены жизнеугрожающие осложнения. В целом, после 20-летней терапии рчГ-КСФ общее количество случаев угрожающих жизни осложнений составило 46% при ТВН против 7% при ЦН [63].


Классификация

 В соответствии с классификацией, предложенной G. Bohn, K. Welte and C. Klein в 2007г [60], группа врожденных нейтропений делится на следующие подгруппы:

 • Изолированная тяжелая врожденная нейтропения /Циклическая нейтропения.

 • Нейтропении, ассоциированные с гипопигментацией:

 • Cиндром Чедиака-Хигаши.

 • Грисцели синдром тип 2.

 • Синдром Германского- Пудлака тип 2.

 • Дефицит р14.

 • Врожденный дискератоз.

 • Синдромальные формы нейтропений без гипопигментации:

 • Дефицит ростового фактора.

 • WHIМ синдром.

 • Синдром Швахмана-Даймонда.

 • Синдром Коэна.

 • Барт синдром.

 • Дисплазия хряща и волос.

 • Гликогеновая болезнь тип Ib.

 • Изовалерикацидемия.

 • Пропионикацидемия.

 • Метилмалоновая ацидемия и тд;

 По степени выраженности нейтропения делится [6]:

Степень нейтропении АКН
легкая Концентрация между 1,0-1,5х109/л
средняя Концентрация между 0,5-1,0х109/л
тяжелая (агранулоцитоз) Концентрация менее 0,5х109/л

 Также ВН можно классифицировать в зависимости от типа наследования:

 • Аутосомно-доминантный.

 • Аутосомно-рецессивный.

 • Х-сцепленный.

 В связи с большой гетерогенностью группы заболеваний ВН, ниже приведена сводная таблица (таблица Г1), основных известных на сегодняшний день нозологических единиц ВН, в зависимости от типа мутации и сопутствующей патологии, при которых нейтропения является важным лабораторным признаком.


Симптомы

 У пациентов с ВН уже в раннем неонатальном периоде развиваются тяжелые, нередко летальные бактериальные инфекции: гнойный отит, гингивит, стоматит, кожные инфекционные процессы, глубокие абсцессы, пневмония, сепсис, менингит [1].
Наиболее часто встречаемым инфекционным процессом являлись рецидивирующие стоматиты/гингивиты, кожные инфекции/абсцессы, рецидивирующие бактериальные инфекции верхних дыхательных путей (синусит, бронхит, гнойный отит). Однако частота и тяжесть инфекционных процессов несколько отличались в зависимости от поврежденного гена. Пациенты с мутацией в гене SBDS имеют наименьшее число инфекционных осложнений, по сравнению с пациентами, имеющими мутацию в гене ELANE, тем не менее, и в этой группе отмечаются значимые инфекции, включая повторные пневмонии. У пациентов с мутациями в генах ELANE, WAS, G6PС3 зафиксировано развитие тяжелых системных инфекций (сепсис, менингит, энцефалит и др). По совокупности, несмотря на вариабельность в составе группы, наибольшая частота инфекционных эпизодов отмечена у больных с мутацией в гене ELANE. Помимо инфекционных эпизодов в клинике у пациентов С ВН может отмечаться сопутствующая патология со стороны других органов и систем (смотри таблицу Г1). У пациентов с мутацией в гене ELANE может отмечаться остеопороз. У пациентов с мутацией в гене G6PC3 может отмечаться усиленный сосудистый рисунок, врожденный порок сердца, врожденная дисплазия тазобедренных суставов, белково-энергетическая недостаточность тяжелой степени, бульбарные нарушения, задержка речевого интеллектуального развития. Для пациентов с синдром Швахмана-Даймонда характерной клинической особенностью были экзокринные нарушения поджелудочной железы, костные аномалии, разной степени выраженности, клинические проявления синдрома цитолиза [4,8, 63].
Кроме тяжелых бактериальных инфекций, при ВН отмечен высокий риск развития ОМЛ/МДС[3].

Характеристика заболевания

Вид лейкоцитов, отвечающих за уничтожение бактерий, и борьбу с инфекциями – нейтрофилы. Задачей этих клеток значится фагоцитоз, то есть переработка посторонних частиц и снабжение организма некоторыми веществами. Главная сила нейтрофилов в гранулах, которые содержат лизосом, имеющий в составе кислую среду, которая расщепляет биополимеры. Разделяют три типа лизосом:

  • первичные;
  • вторичные;
  • остаточные тельца.

Каждая лизосома выполняет соответствующую функцию.

Нейтрофилы одними из первых клеток крови попадают к источнику воспаления. Как раз эти клетки несут ответственность за защиту организма от инфекций на первой стадии. Они функционируют 8-10 часов в крови, потом переносятся в лёгкие, печень, селезёнку, костный мозг. Живёт нейтрофил 3-5 дней. Другое название – гранулоцит. А болезнь нейтропения соответственно называется – агранулоцитоз.

Нейтрофилы в крови человека

Нейтрофилы в крови человека

Нейтропения бывает временной или хронической, врождённой или приобретённой. Делится на 7 видов:

  • Циклическая (врождённый синдром, встречается редко, у единственного человека на миллион. Во время болезни происходит колебание численности нейтрофилов).
  • Синдром Костманна (генетическая патология, когда вырабатывается маленькое количество нейтрофилов).
  • Хроническая идиопатическая (болезнь поражает женщин).
  • Миелокатексис (нейтрофилы, зарождающиеся в костном мозге, не могут покинуть пределы костного мозга).
  • Аутоиммунная (иммунная система уничтожает нейтрофилы).
  • Синдром Швахмана-Даймонда (генетическое расстройство с множественными патологиями, к примеру, карликовость, критическое количество нейтрофилов, болезнь поджелудочной железы).
  • Изоиммунная, врождённая (антитела матери уничтожают нейтрофилы плода).

Степени

В мире один человек из 150 тысяч заболевает нейтропенией. По степени тяжести заболевания выделяются три стадии: лёгкая, средняя и тяжёлая.

При лёгкой стадии количество нейтрофилов в микролитре крови соответствует 10001400. Средняя – показатели колеблются от 500 до 100. Тяжёлая – содержание нейтрофилов ниже 500.

Диагностика

возраст норма нейтрофилов
сегментоядерные палочкоядерные
новорождённые 50-70% 5-12%
5 сутки 35-55% 1-5%
10 сутки 27-47%  
1 месяц 17-30%  
1 год 20-35%  
2-5 лет 32-55%  
6-7 лет 38-58%  
8-10лет 40-60%  
12 и старше 45-79%  

Точный диагноз нейтропении врач вправе поставить исключительно после лабораторных исследований:

  • Общий анализ крови выявляет количество гранулоцитов.
  • Биохимический анализ – информативный, может обнаружить заболевание лейкоз в самом начале.
  • Исследования функции кроветворения костного мозга.
  • Двукратный посев крови находит в организме бактерии, грибки.
  • Посев из дренажного выпускника послеоперационных больных также определяет патогенную зону.
  • Исследования кала выявляют инфекционные заболевания.
  • Миелограмма может определить качественную, количественную составляющую клеток.
  • Гемограмма помогает выявить, на какой стадии происходит патологический процесс в организме больного.

При гнойных воспалениях нужно взять бакпосев крови. При показателях нейтрофилов в интервале 500-1000 в анализе срочно сделать миелограмму. Своевременное обращение в поликлинику способствует правильному диагнозу и подобранному лечению. Исход предвидится благоприятный. Обнаружив в детском возрасте признаки нейтропении, важно определить злокачественный или доброкачественный характер.

Врожденная циклическая нейтропения

Если в лабораторных исследованиях обнаружен моноцитоз, это означает повышение общего числа моноцитов (лейкоцитов, агранулоцитов). Это не всегда патология. В организме больного наблюдается относительный и абсолютный моноцитоз. Если увеличиваются только моноциты, а количество лейкоцитов в норме, можно говорить об относительном виде. Абсолютный моноцитоз свидетельствует об инфекции организма.

Причины возникновения

В процессе кроветворения происходят важные фазы деятельности кровяных клеток. Пролиферация в костном мозге, свободная циркуляция в кровяном потоке, физиологическое разрушение. Нарушение каждой этой фазы может послужить возникновению нейтропении. Нарушение пролиферации отображает нарушение аутоиммунной системы.

Нейтропения бывает первичным состоянием либо возникает как следствие заболевания. Врождённые заболевания:

  • циклическая (периодическая);
  • иммунодефицитная;
  • генетический агранулоцитоз (снижение уровня лейкоцитов);
  • ацидемия (аномально высокая кислотность в крови);
  • гликогеноз (дефекты ферментов, участвующих в синтезе и расщеплении гликогена);
  • миелокахексия (белые кровяные клетки не могут активно выходить из костномозгового канала);
  • хондродисплазия (нарушение развития скелета);
  • дискератоз (патологический процесс нарушения ороговения эпителия).

Приобретённые заболевания, сопровождающиеся нейтропенией – аутоиммунные:

  • анемия у детей, чаще доброкачественная;
  • системная красная волчанка (иммунная система повреждает здоровые клетки соединительных тканей);
  • гранулематоз Вегенера (воспаление стенок мелких, средних сосудов).
  • патологии костного мозга:
  • апластическая анемия (нарушение кроветворной функции костного мозга) – редкое заболевание;
  • сепсис;
  • ВИЧ, СПИД;
  • цитомегаловирусное поражение (вирус, относящийся к группе герпеса);
  • туберкулёз различной локации.

Лекарственной формой называется патология, возникающая из-за употребления медицинских препаратов.

https://www.youtube.com/watch?v=SL6XjzUnVzE

Пять факторов, влияющих на появление заболевания:

  • Радиация.
  • Приём медикаментов (анальгетики, диуретики, препараты против воспалительных процессов).
  • Заболевания (туберкулёз, рак кости, красная волчанка, ВИЧ).
  • Воздействие антител.
  • Врождённая генетическая мутация.

У детей

Причина детской нейтропении – изменение состава крови, когда костный мозг производит недостаточно нейтрофилов. Детские болезни крови:

  • апластическая анемия (приобретённая болезнь, при которой происходит массовая гибель стволовых клеток костного мозга);
  • синдром миелодисплазии (острый лейкоз – злокачественное заболевание кроветворной системы – белокровие);
  • синдром Швахмана-Даймонда (сложное и опасное заболевание поджелудочной железы, чаще встречается у мальчиков);
  • синдром Костманна.

Также встречаются патологии соединительных тканей, или иммунодефициты:

  • общая вариабельная иммунологическая недостаточность (рецидивы инфекций уха, горла, носа);
  • Х-сцепленная агаммаглобулинемия (нарушение созревания B-лимфоцитов, отсутствие плазмоцитов, иммуноглобулинов, дефект мужского пола);
  • Х-сцепленный гипер IgM (расстройство иммунной системы – иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина, встречается исключительно у мужского пола).

Врожденная циклическая нейтропения

Часто младенческая нейтропения наступает после ОРВИ, бактериальных заболеваний. У детей до года отмечается доброкачественная форма болезни, не требующая медикаментозного вмешательства. Количество нейтрофилов в крови приходит в норму к трём годам.

Аутоиммунная нейтропения диагностируется при врождённых патологиях иммунной системы, когда иммунитет вырабатывает антитела, разрушающие нейтрофилы либо сильная инфекция попала в костный мозг. Болезнь разделяется на два вида: первичная, вторичная.

Первичная нейтропения не связана с другими заболеваниями. Несформированная клетка нейтрофила воспринимается иммунной системой больного как чужеродный элемент.

Вторичная – антитела к нейтрофилам уже присутствуют в иммунитете. Это заболевание характеризуется болезнями:

  • красная волчанка;
  • синдром Фелти;
  • артрит;
  • миастения.

Когда невозможно определить точную причину низкого количества гранулоцитов, назначают иммуноглобулин, форма патологии называется идиопатической. У детей возникает после 2 лет, чаще наблюдается у женщин. При этой болезни крайне низкое количество нейтрофилов на микролитр. Клеточный иммунитет нарушается, тогда бактериальные инфекции проникнут в организм и вызовут рецидив.

Редкий вид нейтропении – циклический, встречающийся у младенцев до года. Генетическая мутация, где нейтрофилы подвергаются быстрому разрушению. Эта болезнь характеризуется бактериальными, грибковыми процессами. Патология возникает в грудничковом возрасте. Физиологическая картина такая: рецидивы заболеваний ротовой полости.

Кожные поражения: фурункулы, гнойнички, глубокие язвы кожного покрова также свидетельствуют о тяжёлой форме нейтропении. Заболевание уха, горла, носа, воспаление лимфатических узлов – первый симптом циклической нейтропении у ребёнка. Возможно воспаление брюшины, кишечника. Указанные симптомы требуют медицинского вмешательства. Летальный исход может наступить от бактериальной инфекции.

Единственное, что можно сделать при циклической нейтропении – начать лечение раньше, не дожидаясь тяжёлой формы заболевания.

У взрослых

Одни группы белых клеток занимаются поиском чужеродных элементов, другие – нейтрофилы – эти элементы уничтожают, разлагают. Если не хватает в крови гранулоцитов, повышается риск инфекционных заболеваний.

Инфекционная нейтропения характеризуется острыми вирусными болезнями (фарингит, уретрит).

Лекарственная нейтропения возникает от аллергии, токсикоза, при применении медицинских препаратов. Пенициллиновый ряд антибиотиков, антиконвульсанты подавляют действия нейтрофилов.

Фебрильная нейтропения обусловлена появлением микроорганизмов в момент слабого иммунитета. Это тяжёлая форма болезни, когда происходит искажение нейтрофилов. Сепсис, туберкулёз, ВИЧ, рак кости, красная волчанка – эти заболевания способствуют возникновению фебрильной нейтропении.

В стоматологии легче обнаружить начальные признаки нейтропении. Признаками болезни принято считать стоматит, гингивит, ангину. Заболевание циклической формы можно обнаружить уже в младенческом возрасте. В ротовой полости развиваются афты, язвы пародонта, гингивит. Ребёнок 12-14 лет теряет постоянные зубы.

Дефекты зубов у подростка

Дефекты зубов у подростка

Нейтропения у детей развивается из-за снижения количества нейтрофилов (разновидность лейкоцитов — белых клеток крови). Это явление возникает в момент ослабления иммунитета ребенка: чем меньше число этих клеток в крови, тем больше организм подвержен заболеваниям. Основная функция нейтрофилов — уничтожение болезнетворных бактерий и грибков.

Норма клеток зависит от возраста: у грудничка — свыше 1000 на микролитр крови, детей от года — от 1500.

Нейтрофилы отвечают за борьбу с бактериальной и грибковой инфекцией: маленькое число клеток — высокий риск возникновения различных заболеваний. Но опасность появляется в случае, если нейтропения переходит в тяжелые стадии.

  • легкая форма — число клеток у детей от 1000;
  • средняя стадия — от 500 до 1000 нейтрофилов;
  • тяжелая степень — меньше 500.

У детей младше года показатели меньше на треть.

При легкой степени нейтропении клинические проявления отсутствуют или отмечается склонность к респираторным болезням. Средняя стадия характеризуется вирусными и бактериальными заболеваниями, но может протекать и бессимптомно.

Тяжелая степень сопровождается частыми рецидивирующими инфекциями: отитом, стоматитом, гингивитом. Поражается зона промежности, возникают неспецифические заболевания кожи: дерматиты, грибки. Явление сопровождается лихорадкой, появляется высокий риск развития сепсиса.

Поэтому в зависимости от стадии нельзя однозначно сказать, что нейтропения обязательно приведет к развитию инфекций в организме. Снижение числа нейтрофилов не влияет на возникновение паразитарных болезней.

Чаще всего встречается доброкачественная нейтропения детского возраста. Развивается спонтанно в период от года до двух лет и проходит самостоятельно к 3–5 годам. Протекает в легкой степени, количество нейтрофилов приближено к норме.

Нейтропения возникает и от приема антибиотиков, особенно Левомицетина; некоторых жаропонижающих препаратов (Анальгина); медикаментов для лечения злокачественных новообразований. В этом случае происходит временное снижение нейтрофилов на несколько месяцев.

Патологии крови у грудничков или детей старшего возраста также вызывают нейтропению:

  • острый лейкоз — болезнь костного мозга;
  • апластическая анемия — костный мозг не вырабатывает достаточное число эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов;
  • синдром миелодисплазии — группа заболеваний с дефицитом разных видов клеток крови, неправильным развитием ткани в костном мозге.

Симптомы и методы лечения и профилактики нейтропении у ребёнка

Эти патологии требуют активной терапии. Если происходит постоянный рецидив инфекции или число нейтрофилов снижается ниже 500, то нужна консультация гематолога.

Причиной развития нейтропении могут стать туберкулез, ВИЧ и ряд заболеваний паразитарного, бактериального типа. Снижается количество нейтрофилов при дефиците витаминов группы B.

Симптомы напрямую зависят от стадии нейтропении и причин ее возникновения. Легкая и средняя формы практически протекают бессимптомно, или возникают нечастые рецидивы инфекционных заболеваний.

Тяжелая степень нейтропении имеет яркие клинические проявления:

  • интоксикация организма;
  • повышенная температура от 38 °C;
  • постоянные рецидивирующие грибковые, бактериальные болезни;
  • болезни ротовой полости — стоматит, пародонтоз, гингивит;
  • пневмония;
  • лихорадка, повышенная потливость.

Тяжелая форма — угроза для жизни, и если не начать адекватную терапию, то возникает высокий риск смерти пациента.

Чтобы диагностировать нейтропению, врач осматривает больного, обращает внимание на частоту рецидивирующих болезней ротовой полости, легких и бронхов, выслушивает жалобы ребенка или его родителей. Дополнительно назначаются:

  • анализ крови — подсчитывается количество нейтрофилов;
  • анализ на уровень иммуноглобулинов — кровь из вены;
  • миелограмма при тяжелой степени — анализ мазка пункции костного мозга.

Проводится клиническое исследование крови на гемоглобин. Анализ проводят два раза в неделю на протяжении 6 месяцев.

Лечение начинается с установления первопричины: курс терапии направлен на основное заболевание. Врачом назначаются антибиотики, витамины, медикаменты для стимуляции иммунитета в зависимости от степени заболевания.

Симптомы

Повышенная температура, пневмония, рвота, грибковые инфекции на теле – показатели нейтропении. Некротические язвенные изменения грудной полости (плевриты, пневмония), кожных покровов (панариций, фурункулы), мягких тканей параректальной области – симптомы заболевания.

Когда некротические процессы затрагивают кишечник, развивается энтеропатия, сопровождается болями. Возникает болезнь Крона – заболевание неясного генеза, неуточнённое учёными. Опасность заключается в осложнениях (перфорация кишечника, перитонит), которые могут привести к гибели. При болезни Крона воспаление начинается в тканях заднепроходного отверстия и заканчивается ротовой полостью. Недуг протекает чередованием острых приступов и ремиссий, характер неизлечимый. Версия возникновения – паразиты. Причины болезни Крона:

  • наследственность;
  • сбой иммунной системы;
  • неправильное питание;
  • вредные привычки;
  • инфекция.

Иммунный агранулоцитоз проявляется лихорадкой, головными болями, болями в суставах, резкой слабостью. Количество нейтрофилов в крови начинает снижаться. В тканях и органах появляются изъязвления с воспалительным процессом, приводящим к сепсису. Патология приводит к летальному исходу.

Симптомы и методы лечения и профилактики нейтропении у ребёнка

Если человек часто болеет инфекционными заболеваниями, отмечается хронический кашель, насморк, нужно пройти полное обследование, чтобы исключить нейтропению. Больные, получающие лучевое, цитостатическое лечение, после химиотерапии в группе риска. Особое внимание уделяется пациентам с фебрильной лихорадкой.

У детей

У младенцев младше месяца может выявиться иммунная, хроническая (доброкачественная), генетически детерминированная форма нейтропении. Бессимптомная нейтропения не требует вмешательств. Болезнь средней тяжести, подразумевает гнойно-септические рецидивы, вплоть до токсического шока. Тяжёлая степень болезни детского возраста характеризуется интоксикацией организма. У малыша воспалилась слизистая оболочка во рту, кашель, хрипы – налицо признаки первичной аутоиммунной нейтропении.

Высокая температура, некротические поражения слизистой рта, некротический энтерит, колит – опасные признаки тяжёлой формы нейтропении. Если не начать вовремя лечение, возможен сепсис и летальный исход. Наследственные симптомы видны уже с первых дней жизни: на коже младенца поражения, вызванные инфекцией. Также поражены дыхательная и пищеварительная системы.

Первичная наследственная нейтропения:

  • Синдром Костманна (у грудничка уже наблюдаются бактериальные заболевания, он находятся в группе риска по заболеванию острым лейкозом).
  • Миелокахексия (если к основным признакам прибавляется бактериальная инфекция, то лейкоцитоз перерастает в лейкопению).
  • Редкая форма нейтропении в детском возрасте – циклическая.

У взрослых

Фебрильная нейтропения – тяжёлая форма болезни, при которой наступает фебрильная лихорадка, озноб, сильная потливость. Отмечаются частые сердечные сокращения и одновременно низкое артериальное давление.

Возникает у пациентов, подвергающихся лучевой, цитостатической терапии, которая применяется при злокачественных новообразованиях. Инфекционные заболевания при такой форме нейтропении протекают очень тяжёло, могут привести к генерализованному сепсису. Главные причины такой патологии – анаэробные микроорганизмы.

Признаки детской болезни присущи людям в возрасте. Явные симптомы нейтропении у взрослых – гриппоподобные проявления, необычные выделения из влагалища, боль при мочеиспускании. А также пониженная температура, психически неуравновешенное поведение, обрамление раны покраснением или отёком.

Рана у больного нейтропенией

Рана у больного нейтропенией

У пациентов с ВН уже в раннем неонатальном периоде развиваются тяжелые, нередко летальные бактериальные инфекции: гнойный отит, гингивит, стоматит, кожные инфекционные процессы, глубокие абсцессы, пневмония, сепсис, менингит [1]. Наиболее часто встречаемым инфекционным процессом являлись рецидивирующие стоматиты/гингивиты, кожные инфекции/абсцессы, рецидивирующие бактериальные инфекции верхних дыхательных путей (синусит, бронхит, гнойный отит).

Симптомы и методы лечения и профилактики нейтропении у ребёнка

Однако частота и тяжесть инфекционных процессов несколько отличались в зависимости от поврежденного гена. Пациенты с мутацией в гене SBDS имеют наименьшее число инфекционных осложнений, по сравнению с пациентами, имеющими мутацию в гене ELANE, тем не менее, и в этой группе отмечаются значимые инфекции, включая повторные пневмонии.

У пациентов с мутациями в генах ELANE, WAS, G6PС3 зафиксировано развитие тяжелых системных инфекций (сепсис, менингит, энцефалит и др). По совокупности, несмотря на вариабельность в составе группы, наибольшая частота инфекционных эпизодов отмечена у больных с мутацией в гене ELANE. Помимо инфекционных эпизодов в клинике у пациентов С ВН может отмечаться сопутствующая патология со стороны других органов и систем (смотри таблицу Г1).

У пациентов с мутацией в гене ELANE может отмечаться остеопороз. У пациентов с мутацией в гене G6PC3 может отмечаться усиленный сосудистый рисунок, врожденный порок сердца, врожденная дисплазия тазобедренных суставов, белково-энергетическая недостаточность тяжелой степени, бульбарные нарушения, задержка речевого интеллектуального развития.

Для пациентов с синдром Швахмана-Даймонда характерной клинической особенностью были экзокринные нарушения поджелудочной железы, костные аномалии, разной степени выраженности, клинические проявления синдрома цитолиза [4,8, 63]. Кроме тяжелых бактериальных инфекций, при ВН отмечен высокий риск развития ОМЛ/МДС[3].

Список литературы

АКН – абсолютное количество нейтрофилов. АлаТ — аланинамитотрансфераза. АсаТ- аспартатаминотрансфераза. ВН – врожденная нейтропения. Г-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. РчГ-КСФ — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор рекомбинантный. ГМ-КСФ — гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор.

ГСК — гемопоэтические стволовые клетки. КМП – пунктат костного мозга (костномозговая пункция). ЛДГ — лактатдегидрогеназа. МДС – миелодиспластический синдром. МКБ-10 — международная классификация болезней 10-го пересмотра. ОМЛ – острый миелобластный лейкоз. ПИДС – первичное иммунодефицитное состояние.

РНБ — реакция «несвернутых» белков. СОЭ — скорость оседания эритроцитов. ТВН – тяжелая врожденная нейтропения. ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. ЦГ – цитогенетическое исследование. ЦН – циклическая нейтропения. ЩФ – щелочная фосфотаза. ЭПР – эндоплазматический ретикулум. BCLXL – BCL-2­-ассоциированный агонист клеточной гибели.

BFL1 – BCL­2-зависимый протеин A1. ССААТ – белок активирующий гранулоцитопоэз. C/EBP-α/β – энхансер-связывающие протеины- α/β. CXCR4 – рецептор к хемокинам. CSF3R – ген рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. EIF2A – фосфорилированный эукариотический фактор инициации трансляции 2А.

JAK2 – Janus kinase 2. KIT –рецептор фактора роста стволовых клеток. MCL1 – антиапоптотическая изоформа белка клеточной дифференцировки. NAMPT – никотинамидфосфорибозилтрансфераза. NAD — никотинамидадениндинуклеотид. NGS – панель генетических мутаций нового поколения. SIRT – сиртуины. SLPI – антилейкопротеиназа.

Особенности развития

Наша кровь  действительно уникальна своим составом. В ее содержании, очень много разных составляющих компонентов, и каждый из них по отдельности отвечает за определенную функцию работы нашего организма. При сдаче общего анализа крови лечащий врач может увидеть полную «картину» того, что происходит в нашем организме.

Это очень важно, особенно когда дело касается наших маленьких деток. Детки до года наблюдаются педиатром каждый месяц, для того, чтобы врач мог видеть, как происходит укрепление иммунитета малыша. Одним из часто выявляемых заболеваний у детей до года есть нейтропения. Что это такое и опасна ли нейтропения у детей до года? Какое эффективное лечение нейтропении у детей?

Нейтропения – это одно из заболеваний крови, при котором происходит уменьшение количества нейтрофилов в крови.

Нейтрофилы — это скопление лейкоцитов крови, но в количестве клеток нейтрофилов больше, их около 80 % в составе, они отвечают за правильную работу иммунной системы и  противодействуют проникновению и развитию бактериальных инфекций.

Когда в крови есть какие либо нарушения, то иммунитет человека становится слабым и существует возможность заболеть.

Нейтрофилы очень важный компонент крови, свое начало они берут из костного мозга, там они на протяжении нескольких недель формируются, а потом перемещаются в кровь, и постоянно ее фильтруют от опасных микроорганизмов и бактерий.  Если был замечен вирус, то он его устраняет благодаря своим антибактериальным токсинам и выводит  его полностью из организма. Вот какая сложная задача лежит на нейтрофилах.

Количество нейтрофилов может меняться, по мере взросления человека. Поэтому и нормы для всех могут быть разными. Чтобы узнать соответствуют ли норме содержащиеся нейтрофилы, необходимо сдать развернутый общий анализ крови.  Нейтрофилы бывают нескольких типов:

  • сегментоядерные,
  • палочкоядерные,
  • миелоциты,
  • метамиелоцитовые.

В любом случае, «расшифровку» анализа крови должен делать опытный специалист, врач гематолог. Он сам определяет с чем может быть связаны отклонения от нормы и потом назначает лечение, в случае необходимости.

Причинами, которые могут спровоцировать нейтропению у детей, могут стать:

  • Заболевания костного мозга, например лейкоз, миелофиброз и другие,
  • Анемия,
  • Заболевания вирусные, бактериальные и паразитарные ( туберкулез, ВИЧ),
  • Медицинские  препараты для химиотерапии,
  • Нехватка организму витамина В12,
  • Аутоиммунное разрушение клеток,
  • Болезни поджелудочной железы и селезенки.

Формы нейтропении

У этого заболевания есть несколько типов. Именно по ним смотрит врач, какое лечение назначать или необходимости в лечении может и не быть. Существует несколько видов нейтропении:

  1. Циклическая нейтропения – это временное изменение количества нейтрофилов в крови. Они могут наблюдаться до двух недель, а потом сами приходят в норму. Этот период опасен тем, что нет правильной фильтрации к бактериям и можно ребенку заболеть. У малышей до года нейтропения может протекать в этой форме с периодичностью спада и нарастания от двух недель до месяца. Температура тела может у малыша повышаться до 40 градусов и могут наблюдаться такие симптомы как: воспаления ротовой полости ( стоматит, гингивит, периодонт); гнойные воспаления на теле; воспаления ЛОР — органов; болезни желудка ( перитонит).
  2. Фебрильная нейтропения —  когда на организм оказывает влияние инфекция, в этот момент в крови очень резко понижается количество нейтрофилов, меньше 500 и переходит в тяжелую стадию. Довольно часто фебрильная нейтропения встречается у онкологических больных.
  3. Аутоиммунный тип – когда организм сам уменьшает количество нейтрофилов, так как принимает их за вредные клетки, и сам же вырабатывает антитела, чтобы убрать его из организма. Поэтому нейтрофилы или разрушаются или склеиваются друг с другом, соответственно уже не могут хорошо выполнять  функцию фильтрации крови от чужеродных «гостей». Он чаще всего протекает без проявления, каких либо симптомов болезни и никак не проявляться. Аутоиммунная нейтропения делится на две формы:
  • Первичная аутоиммунная нейтропения встречается у детей до года, когда еще количество нейтрофилов непостоянно, колеблется в показаниях. Она может совсем не проявляться, а бывает с симптомами: воспаляются слизистые оболочки во рту малыша, может быть кашель и хрипы.
  • Вторичная аутоиммунная нейтропения ей чаще подвергаются во взрослом возрасте, после аутоиммунных заболеваний, опухолей разного вида, понижения иммунитета, пересадка внутренних органов.

Степень тяжести заболевания нейтропении определяется исходя из результатов общего анализа крови. Выделяют 3 формы:

  • легкая форма — это если количество нейтрофилов в 1 мкл больше 1000,
  • средняя — при ней нейтрофилов наблюдается до 1000,
  • тяжелая форма – это когда нейтрофилов меньше 500.

У детей до года норма нейтрофилов в крови считается 1.4-8.6 млрд на 1л. Количество нейтрофилов у детей и взрослых разное. Если количество нейтрофилов в крови у детей ниже 1000 единиц, то ребенку ставят диагноз нейтропения. Родителям не стоит пугаться, деткам до года часто могут ставить диагноз нейтропения, но он несет в себе доброкачественный характер.

Какие симптомы нейтропении у детей

Заболевание, которое стало первопричиной появления нейтропении у ребенка, будет проявляться некоторыми симптомами. Если иммунитет ослаблен, то очень легко ребенок может заразиться и вирусной инфекцией и бактериальной, и грибковой. При этом могут наблюдаться такие симптомы:

  • повышенная температура тела,
  • воспаление слизистых оболочек, особенно во рту (стоматит, гингвит),
  • может начаться пневмония.

Симптомы и методы лечения и профилактики нейтропении у ребёнка

Эти симптомы должны контролироваться врачом и должно быть назначено лечение того заболевания, которое стало источником нейтропении у детей. Если не лечиться, то заболевание переходит в тяжелую форму, когда нейтрофилы снижаются до показателя? ниже 500 – это переходит в фебрильную форму нейтропении. Тогда могут наблюдаться такие симптомы:

  • температура поднимается к 40 градусам,
  • рвота,
  • язвы во рту,
  • постоянные грибковые инфекции на теле.

Эти симптомы должны лечиться в обязательном порядке, врач должен назначать лечение, а возможно и назначит стационарное лечение, чтобы контролировать ход заболевания.

Нейтропия – это понижение в крови количества нейтрофилов, этот компонент является «защитником» организма от проникновения вирусов и бактерий. Если уровень нейтрофилов в крови ниже нормы, для взрослого человека это 1500, а для детей до года 1000 млк на л., то эта болезнь крови называется нейтропенией.

Когда количество нейтрофилов не достигает 500, то это тяжелая форма нейтропии.

При проведении обследований, обращают внимание на такие симптомы и периоды их  повторного появления: стоматиты, лихорадка, синусит, пневмония. При этом должны быть назначены анализ крови по несколько раз в неделю и курс от месяца, это нужно для установления статистики и чтобы исключить врожденную нейтропию. В крайне редких случаях может потребоваться исследование костного мозга.

Лечение нейтропении у детей начинают, если есть для этого такие факторы:

  1. повышенная температура тела больше чем на 38 градусов,
  2. число нейтрофилов меньше 500 мкл,
  3. наличие грибковых инфекций.

Лечение проходит под наблюдением доктора гематолога, в терапию входят противовирусные препараты, противомикробные и иммуностимулирующие препараты. Курс лечения устанавливает врач.

Успехом правильного лечения будет устранение источника болезни, устранить первопричину. Обязательно нужно выявить и устранить ту инфекцию, которая стала источником нейтропии у ребенка. Какое лечение нужно назначить, врач смотрит по степени сложности заболевания. Лечение может быть и домашним и стационарным, под наблюдением врача.

Гомеопатия в лечении нейтропении у детей не применяется, она не подходит для лечения этого заболевания.

Если ребенок болел данным заболеванием, то нужно соблюдать каждый день правила гигиены, уделять особое внимание полости рта, чистить зубы. Это поможет избежать сложных заболеваний слизистой оболочки рта, воспаления десен и язв.

При получении травм или любых кожных повреждений, важно не забывать обрабатывать эти места антисептиком, чтобы избежать попадания инфекции в организм. Вовремя проводить детям вакцинацию.

В случае если нейтропения у ребенка перешла в сложную форму, то обязательным есть антибактериальная терапия. В таком случаи назначают антибиотик широкого спектра действия. В редких случаях может быть назначено переливание крови, но это все под указанием врача.

Для того, чтобы организм мог помочь в лечении, его нужно укрепить. Для этого назначают иммуностимулирующие препараты и витамины.

Дорогие родители, обращайте внимание на любые изменения в поведении и самочувствии вашего малыша, ведь обнаружить проблему на ранней стадии это успех в ее полном устранении.

К детской нейтропении может привести любое инфекционное, бактериальное заболевание, а также нехватка витамина B12, лейкоз – злокачественное заболевание костного мозга, при котором его клетки мутируют в раковые. Различают острый лейкоз и хронический. Острый лейкоз – это когда клетки крови не дозревают в костном мозге и клонируют подобных себе, создавая, таким образом, опухоли. Из костного мозга они распространяются метастазами в органы.

Также в костный мозг попадают клетки, поражающие лимфоидные ткани – развивается лейкемия (лейкоцитоз). Часто бывает нейтрофильный лейкоцитоз, когда в кровь выбрасывается большое количество нейтрофилов. Отдельные типы лейкемии успешно лечатся, избранные не поддаются лечению. Последствия нередко приводят к смерти.

У детей

При аутоиммунном виде нейтропении иммунитет ребёнка принимает нейтрофилы за чужеродные клетки и уничтожает их.

Симптомы и методы лечения и профилактики нейтропении у ребёнка

Может произойти заражение костного мозга инфекцией. Это случается у детей и подростков. Возбудитель инфекции (золотистый стафилококк, кишечная палочка, стрептококк) может проникнуть в костный мозг по кровеносным сосудам.

Врождённая патология – агранулоцитоз, отличается тяжёлым протеканием. Диагностируют эту болезнь у грудничков, если анализ крови показал наличие нейтрофилов 350/мкл. У старших детей тяжёлая степень заболевания наступает при количестве гранулоцитов менее 500/мкл.

У взрослых

Лейкоцит, в переводе с греческого, белый. Поэтому и начали называть кровяные тельца – белые клетки крови.

Термины и определения

Агранулоцитоз. Снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 0,5х109/л.  Аутосомно-доминантный тип наследования. Тип наследования, при котором одного мутантного аллеля, локализованного в аутосоме, достаточно, чтобы болезнь (или признак) могла быть выражена.  Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Тип наследования признака или болезни, для проявления которых обе копии гена, расположенные на гомологичных аутосомах, должны быть повреждёнными.  Врожденные нейтропении (ВН). Группа редких, генетически обусловленных заболеваний, характеризующихся нейтропенией, осложненной тяжелыми, подчас смертельными инфекциями, с или без других (синдромальных) проявлений [1].  Нейтропения.

Снижение уровня нейтрофилов в периферической крови менее 1,5х109/л (для детей первого года жизни — менее 1,0 х109/л).  Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Метод лечения некоторых наследственных и приобретенных гематологических, онкологических и иммунологических заболеваний, основанный на замене собственного, патологического кроветворения больного на нормальное кроветворение донора.

Тяжелая врожденная нейтропения (ТВН). Изолированная, несиндромальная форма врожденных нейтропении, отличающаяся ранним началом инфекционных проявлений, их наиболее тяжелым течением на фоне постоянного или циклического агранулоцитоза [2].  Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Наследование мутации генов, расположенных на Х хромосоме.

Симптомы и методы лечения и профилактики нейтропении у ребёнка

При этом лица женского пола как правило являются бессимптомными носителями, а заболеванием страдают лишь лица мужского пола.  Циклическая нейтропения (ЦН). Одна из разновидностей ТВН. ЦН отличается периодичностью снижения нейтрофилов: вовремя 3–5-дневной нейтропенической фазы АКН снижается менее 0,2 х109/л, а в оставшееся время восстанавливается до нормы. Клинически ЦН протекает более благоприятно по сравнению с ТВН, инфекции возникают, как правило, только вовремя нейтропенической фазы [3].

Профилактика

Профилактика поможет не заболеть нейтропенией. У людей с этим недугом высокий риск заразиться инфекционными и бактерицидными болезнями. Гигиенические процедуры: мытьё рук, слежение за слизистой ротовой полости, ежедневное полоскание полости рта – снизят риск инфицирования, опасных осложнений. Стоит избегать контакта с вирусными больными, не допускать ранок и порезов. Полагается объяснить ребёнку меры профилактики, выполнять гигиенические процедуры под наблюдением взрослого.

Желательно соблюдать:

  • режим дня (сон не меньше 8 часов);
  • физическое здоровье (заниматься физкультурой, плаванием, пешими прогулками);
  • правильное питание (продукты нужно покупать свежие, термически обработанные);
  • мера в физических нагрузках;
  • естественная температура тела (не охлаждаться, не перегреваться);
  • спокойствие и быть терпеливее (избегать стрессовых ситуаций);
  • здоровый образ жизни (запрещены вредные привычки: курение, алкоголь, переедание).

Желательно ежегодно сдавать анализ крови, проходить обследование. При первых же симптомах обращаться к врачу.

Описание

ELANE (аутосомно-доминантный тип наследования), HAX1 (аутосомно-рецессивный тип наследования), WAS (Х-сцепленный тип наследования), синдром Швахмана-Даймонда (аутосомно-рецессивный тип наследования). В более редких случаях встречаются мутации других генов. На сегодняшний день описано более 25 генов, мутации в которых приводят к ВН.

Кроме того, существуют больные с неизвестными в настоящий момент генетическими дефектами [4]. Врожденные нейтропении входят в группу наследственных нарушений гемопоэза, которые характеризуются нарушением дифференцировки нейтрофильных гранулоцитов и, в результате, возникает тяжелая хроническая нейтропения (АКН менее 0,5х109/л).

гнойный отит, гингивит, стоматит, кожные инфекционные процессы, глубокие абсцессы, пневмония, сепсис, менингит у пациентов с ВН может быть уже в раннем неонатальном периоде [1]. Кроме того, при ВН отмечен высокий риск развития миелодиспластического синдрома/ острого миелобластного лейкоза (МДС/ОМЛ) [4].

Эпидемиология

Врожденная нейтропения является редкой патологией, её встречаемость составляет 3-8,5 случаев на миллион человек [7]. Уникальность данной патологии затрудняет проведение масштабных исследований. В 1994 году создан международный регистр тяжелых нейтропений (severe chronic neutropenia international registry (SCNIR), который помогает учитывать пациентов с хроническими нейтропеническими состояниями, оценивать распространенность и частоту каждой нозологии [8].

Демография играет важную роль в эпидемиологии ВН. Пациенты с аутосомно-доминантными мутациями распространены по всему миру, в то время, как пациенты с аутосомно-рецессивными мутациями чаще диагностируются в популяциях, где распространены близкородственные браки. Разный уровень близкородственных браков является основной причиной, которая может объяснить наблюдаемые различия встречаемости генетических мутаций у жителей Европы и Северной Америки.

Например, в Европе наблюдается высокая распространенность тяжелой врожденной нейтропении, вызванной мутациями в гене HAX1(кодирует HCLS1-ассоциированный белок Х1) – в 11% случаев всех ВН [9] – в основном по причине большого количества близкородственных семей турецкого или арабского происхождения. Напротив, в США до сих пор не обнаружено ни одного пациента с мутациями гена НАХ1.

В Израиле была обнаружена высокая частота носительства уникальных мутаций гена G6PC3 (кодирует глюкозо-6-фосфатазу), и там пациенты с нейтропенией, вызванной гомозиготным дефектом гена G6PC3 составляют 25% всех нейтропений [10]. По данным SCNIR [8], приблизительно у 60 % пациентов с ВН выявляется мутация в гене ELANE, что важно учитывать при проведении первичного генетического исследования.

Мутации гена ELANE. Дефекты гена ELANE встречаются при ВН наиболее часто и как правило наследуются аутосомно-доминанто [11]. Ген ELANE кодирует эластазу нейтрофилов, которая является сериновой протеазой, содержится в азурофильных гранулах нейтрофилов и высвобождается после их активации. Эластаза нейтрофилов гидролизует сложные белковые субстраты, включая протеины клеточной мембраны, такие, как рецептор гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), молекулы клеточной адгезии (VCAM), рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), а также рецептор к хемокинам (CXCR4).

Большое количество лабораторных исследований показывают, что экспрессия мутантного гена ELANE запускает неправильный фолдинг белка (процесс спонтанного сворачивания полипептидной цепи в уникальную нативную пространственную структуру), что приводит к запуску ответа на неправильно свернутые белки («unfolded protein response – UPR), вызывает апоптоз развивающихся миелоидных предшественников и, в конечном итоге, приводит к неэффективному миелопоэзу [12,13].

Мутации гена НАХ1. Мутации гена НАХ1, приводящие к дефициту митохондриального белка НАХ1, обнаруживаются у пациентов с аутосомно-рецессивной ВН [14]. Дефицит этого белка приводит к дестабилизации внутреннего потенциала мембраны митохондрии нейтрофила, что приводит к спонтанному апоптозу миелоидных предшественников.

У данного белка, по-видимому, есть и другие функции, их роль в механизмах развития ВН не до конца ясна [15]. Исследования взаимосвязи генотип-фенотип показали, что мутации гена НАХ1, затрагивающие две изоформы белка (в основном pQ190X и pR86X у пациентов японского происхождения), вызывают ВН с неврологическими симптомами (например, задержку психического развития и приступы эпилепсии) [14,16].

Мутации, которые затрагивают только одну изоформу белка (главным образом pW44X, найденную в близкородственных семьях турецкого происхождения) приводят к ВН без неврологического компонента [17].  Мутации гена WAS. Одной из редких форм ТВН является Х-сцепленная тяжелая врожденная нейтропения, вызванной мутацией в гене WAS (ген синдрома Вискотта-Олдрича).

В отличие от ТВН с мутацией в гене ELANE, при данном дефекте не отмечено выраженного моноцитоза. Несмотря на агранулоцитоз, в некоторых случаях данное заболевание диагностируется только в зрелом возрасте, подразумевая, что некоторые пациенты имеют ограниченные инфекционные осложнения. Фенотип этих пациентов полностью отличается от таковой у пациентов с классической формой синдрома Вискотта-Олдрича, для которого характерно иммунодефицитное состояние, тромбоцитопения, атопический дерматит.

В отличие от синдрома Вискотта-Олдрича, при Х-сцепленной ТВН мутации гена WAS расположены в GTP-связывающем домене. Они нарушают аутоингибирующую конформацию белка WASP и приводят к его постоянной активации, что приводит к раннему апоптозу миелоцитов в костном мозге [2,4].  Мутации гена CSF3R. Известно, что наличие герминальной биаллельной мутации гена рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (CSF3R) у пациентов с ВН поражает внеклеточную часть рецептора Г-КСФ, что приводит к резкому снижению или полному подавлению передачи сигнала через рецептор Г-КСФ [18-20].

Характер наследования этих мутаций (доминантный или рецессивный) может варьировать. Пациенты с герминальной биаллельной мутацией гена CSF3R не отвечают на терапию Г-КСФ, однако отвечают на терапию гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) [18].  Синдромальные формы ВН. ВН может быть вызвана мутациями других генов, которые приводят к развитию тяжелого нейтропенического синдрома в сочетании с поражениями других органов, не связанных с гемопоэзом ( см таблицу 1).

Известно поражение следующих органов: сердце (G6PC3 и TAZ), мочеполовая система (G6PC3), кости (SBDS), экзокринная часть поджелудочной железы (SBDS), кожа (LAMTOR2 и RAB27A), печень (SBDS) и тд; Эти генетические повреждения нередко затрагивают и другие гемопоэтические стволовые клетки, поэтому при некоторых формах отмечается лимфопения, анемия, тромбоцитопения [4,11].

Мультигенные мутации. Некоторые пациенты с ВН имеют мутации в нескольких генах, которые связаны с развитием ВН. Например, комбинации G6PC3 и ELANE или HAX1 и ELANE [21]. В случае сочетания HAX1 и ELANE, влияние каждой мутации трудно определить, так как соматический статус пациентов примерно одинаков.

При комбинации мутации в гене G6PC3 и ELANE или G6PC3 и HAX1 у пациентов присутствуют клинические и лабораторные признаки, характерные для обоих заболеваний.  Патологические механизмы. Уровни дисрегуляции молекулярного пути, лежащие в основе нарушения миелопоэза, зависят от того, нарушения каких белков имеются у данного пациента.

Однако, базовые патологические механизмы могут быть схожи при разных генетических повреждениях.  Стресс эндоплазматического ретикулума и апоптоз клеток миелоидного ряда. Мутации в гене ELANE нарушают следующие процессы: фолдинг, процессинг, секрецию или деградацию нейтрофильной эластазы в миелоидных клетках.

Нарушение того или иного процесса зависит от того, какой домен эластазы был поврежден [22]. Мутации в гене ELANE прерывают начало трансляции, способствуют выработке короткой формы нейтрофильной эластазы, что приводит к изменению локализации мутантного белка [23]. Внутриклеточное накопление и неправильная локализация мутантной нейтрофильной эластазы вызывает стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР), что в свою очередь активирует реакцию несвернутых белков (РНБ) [24-26].

«Какое количество мутантного белка может стимулировать РНБ?». Возникает также вопрос: «Почему при некоторых мутациях гена ELANE происходит активация РНБ в клетках пациентов с ВН, а у пациентов с ЦН – нет?». У пациентов с ВН отмечается пониженное содержание антилейкопротеиназы (SLPI-секреторный ингибитор протеаз лейкоцитов), естественного ингибитора нейтрофильной эластазы, в промиелоцитах и в плазме крови [29].

Антилейкопротеиназа (SLPI) может регулировать степень РНБ, следовательно, недостаток SLPI может объяснить, как именно низкое содержание мутантной нейтрофильной эластазы может индуцировать появление РНБ. Пациенты с циклической нейтропенией имеют нормальное количество SLPI, которая может защищать клетки от РНБ [29].

Экспрессия в ЭПР стресс-зависимого белка GRP78 и фосфорилированного эукариотического фактора инициации трансляции 2А (eIF2A) также повышена в нейтрофилах у пациентов с мутацией гена G6PC3 [30]. У пациентов с ВН, возникшей в следствии мутаций генов ELANE или HAX1: — в костном мозге выявлено усиление апоптоза в предшественниках миелоидных клеток [31];

— обнаружено снижение экспрессии антиапоптотических белков Bcl-2, BCL-2­ассоциированного агониста клеточной гибели (BCLXL) и бакуловирусного ингибитора апоптозных повторов — протеин 5 [32]; — отмечено повышение экспрессии BCL-2-зависимого протеина A1 (BFL1) и антиапоптотической изоформы белка клеточной дифференцировки (MCL1), который индуцирует развитие миелоидной лейкемией [32].

НАХ1 также экспрессируется в митохондриях, где он функционирует как антиапоптотический белок, мутантный ген НАХ1 вызывает апоптоз миелоидных предшественников вследствие потери митохондриями своих функций [17]. Кроме того, у пациентов с мутациями гена НАХ1 отмечалось увеличение цитохрома С в миелоидных предшественниках, который высвобождался из нефункциональных митохондрий [17,33].

Морфологические исследования и лабораторные данные подтверждают апоптоз и фагоцитоз клеток миелоидного ряда макрофагами костного мозга на окончательных этапах этого процесса. У пациентов с мутациями гена JAGN1 (кодирует протеин jagunal) также увеличен уровень апоптоза нейтрофилов [34]. Неправильное гликозилирование белков нейтрофилов было описано у пациентов с мутациями генов G6PC3 и SLC37A4, наличие которых приводит к увеличению стресса ЭПР и апоптозу [30, 35].

Нарушение экспрессии факторов транскрипции. Большинство пациентов с ВН имеют повышенное количество моноцитов и эозинофилов (в 2-4 раза выше нормального содержания в крови) [36]. Моноцитоз можно объяснить, как компенсаторный механизм врожденной иммунологической защиты при отсутствии нейтрофилов. Также, это может быть следствием нарушения регуляции сигнального пути факторов транскрипции, которые ответственны за направленную дифференцировку миелоидных предшественников в нейтрофилы или моноциты [37, 38].

У пациентов с ВН экспрессия белка, активирующего гранулоцитопоэз –( ССААТ)/энхансер-связывающих протеинов-α/β( C/EBPα/β), резко снижена, а экспрессия транскрипционного фактора PU. 1, активирующего моноцитопоэз не затронута или повышена [39,40]. Таким образом, нарушенное соотношение экспрессии C/EBPα и PU.

1 с сильным сдвигом в сторону экспрессии PU. 1 может оказывать существенную роль в нарушении регуляции миелопоэза при ВН. Увеличение количества эозинофилов в крови и костном мозге также обычно имеет место у пациентов с ВН [36]. Постоянная экспрессия транскрипционного фактора ДНК — связывающего белка – ингибитора ID1, в человеческих гемопоэтических клетках повышает дифференцировку нейтрофилов и ингибирует развитие эозинофилов [41].

Г-КСФ вызывает повышение содержания ID1 в клетках предшественниках миелоидного ряда у здоровых людей, но не у людей, страдающих ВН. Таким образом, нарушенная экспрессия ID1 может быть причиной эозинофилии и приводит к недостатку нейтрофильных гранулоцитов у пациентов с ВН [40].  Пути передачи сигнала от рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в ядро клеткиРоль никотинамида в гранулоцитопоэзе.

У пациентов с ВН выявлены мутации белков, участвующих в передаче сигналов через Г-КСФ-сигнальный путь [42]. Это объясняет, почему лечение очень высокими дозами Г-КСФ эффективно в большинстве случаев. Доказано, что у пациентов с ВН нет нарушения продукции Г-КСФ или снижения экспрессии рецепторов Г-КСФ.

В сыворотке пациентов содержится повышенная концентрация Г-КСФ [43] и клетки миелоидного ряда экспрессируют повышенное количество рецепторов к Г-КСФ [44]. Передача сигнала с поверхности клетки в ядро опосредуется различными доменами цитоплазматической области рецептора Г-КСФ и представляет собой многоступенчатый процесс, завершающийся активацией транскрипционных факторов, функционирующих непосредственно в ядре клетки.

Jan-киназы активируются первыми после гомоолигомеризации связывания Г-КСФ рецептора с его лигандом. Стимуляция Janus kinase 2 (JAK2), экспрессия которой повышена в миелоидных клетках пациентов с ВН, приводит к фосфорилированию и активации различных факторов STAT (3, 5), что способствует повышенной экспансии незрелых миелоидных клеток, дифференцировка в зрелые гранулоциты при этом снижается.

Устойчивая активация STAT5A была показана у пациентов с ВН [45]. Другой белок, принимающий участие в этом сигнальном пути, PTPN11, также известный как SHP2 индуцирует дефосфорилирование и, таким образом, активацию протеинкиназы Lyn, которая, связываясь с тирозинкиназой Syk, фосфорилирует и активирует специфический белок HCLS1.

Предполагаемая роль этих белков — супрессия апоптоза или дополнительная активация STAT протеинов, что приводит к накоплению незрелых гранулоцитов (экспансии незрелых клеток миелоидной линии) [46,47,48]. Отмечено, что у пациентов с ВН – очень высокая экспрессия SHP2 [49]. Фактор LEF1 значительно снижен на миелоидных предшественниках у пациентов с ВН.

LEF1 активирует гранулоцито-специфические транскрипционные белки CCAAT, (C/EBPβ), CCND1, MYC, а так же антиапоптотический фактор IAP [39]. Экспрессия этих белков значительно снижена у пациентов с ВН в миелоидных предшественниках. Так же снижена активность PI3K, AKT, HCLS1 (HAX1) белков [40, 46]. Терапия гранулоцитарным колониестимулирующим фактором рекомбинантным (рчГ-КСФ) активирует еще один экстренный путь гранулопоэза — никотинамидфосфорибозилтрансферазный путь (NAMPT).

NAMPT превращает никотинамид в никотинамидадениндинуклеотид (NAD ), активируя NAD зависимые белки деацетилазы сиртуины (SIRT), которые, в свою очередь, активируют C/ EBPβ белки, которые отвечают за гранулопоэз [50]. У пациентов с ВН — Г-КСФ активирует NAMPT и SIRT1 индуцированный гранулопоэз. [50].

Интересный факт, что никотинамид (витамин В3), субстрат NAMPT, способен увеличивать количество нейтрофилов у здоровых людей [50], область его применения в качестве терапии у пациентов с ТВН и ЦН до конца не определена. Таким образом, нарушение регуляции передачи сигнала через рецепторы Г-КСФ, происходит вследствие снижения экспрессии эффекторных белков, что приводит к резкому снижению транскрипции генов, которые обеспечивают пролиферацию или дифференцировку клеток миелоидного ряда гемопоэза [40,45,47].

В результате отмечается уменьшение или отсутствие дифференцировки нейтрофилов (рисунок 2).  Рисунок 1. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующиеся Г-КСФ [4].  Прогностические факторы. В настоящее время выживаемость пациентов с ВН, включая пациентов с развившейся злокачественной трансформацией, составляет около 80% [51], однако, приблизительно 10% пациентов (преимущественно не получающих гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или не имеющих гематологического ответа на него) умирают от сепсиса и тяжелых бактериальных инфекций [7,51,52], и еще 10% — от других осложнений.

У пациентов с ВН выживаемость и прогноз в основном зависит от эффективности ответа на Г-КСФ, в то время, как у пациентов с ВН в составе других заболеваний, выживаемость зависит как от степени нейтропении, так и от степени выраженности органной дисфункции. Например, в случае синдрома Барта, при котором ВН ассоциирована с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, выживаемость составляет приблизительно 15% в течение 5 лет и сильно зависит от тяжести сердечной недостаточности, а также от доступности в качестве терапевтической опции трансплантации сердца [53].

Риск развития миелодиспластического и/или острого миелобластного лейкоза у пациентов с врожденной нейтропенией. Риск развития МДС/ОМЛ у пациентов с ВН известен уже давно. P. Gilman и соавторы в 1970 г описали трех пациентов с ВН. По лабораторным данным у всех выявлена нейтропения, моноцитоз, гипергаммаглобулинемия, в клинической картине преобладали тяжелые бактериальные инфекции, плохо поддающиеся терапии, даже на фоне длительной антибактериальной терапии, у одного из этих пациентов описана трансформация заболевания в ОМЛ [54]. М.

Freedman и соавт. Описали по данным SCNIR в Сиэтле были описаны 696 больных с нейтропенией, в том числе 352 больных с ВН, получивших Г-КСФ с 1987 по 2000 год. 352 пациента с ВН наблюдались в среднем в течение 6 лет (от 0,1 до 11 лет) во время лечения. У 31 (9%) пациента отмечено злокачественная трансформация в МДС/ОМЛ.

У пациентов с идиопатической или циклической нейтропенией не было ни одного случая развития ОМЛ/МДС [55]. В 2000 г М. Freedman и соавт. Предполагали, что причиной развития МДС/ОМЛ может быть использование в терапии ВН Г-КСФ [55]. В 2002г М. Freedman и соавт. Так же провели анализ пациентов из SCNIR пациентов с ВН.

Симптомы и методы лечения и профилактики нейтропении у ребёнка

Они показали, что нет корреляции между возрастом, полом, дебютом МДС/ОМЛ с дозой Г-КСФ, или продолжительностью терапии Г-КСФ [56]. Последние исследования пациентов с ВН из разных регистров, особенно в период появления и использования панелей NGS показали, что злокачественная трансформация в МДС/ОМЛ происходит у больных с ВН, у которых найдены предлейкемические соматические мутации в костно-мозговых предшественниках, что объясняет причину развития лейкемических состояний [57].

Юлия Скокова с соавт. Показали в своем исследовании [58], что почти у 70-80% пациентов с ВН с трансформацией в ОМЛ или МДС выявляют соматические мутации гена CSF3R. Согласно теории генеза лейкемической трансформации, необходимо минимум два генетических события. Известно, что мутации гена CSF3R являются первичным пусковым механизмом, в результате которого происходит постоянная активация миелоидных предшественников, клональная экспансия гемопоэтических стволовых клеток и миелоидных предшественников.

Наличие других соматические мутации, например, RUNX1 одновременно с мутацией CSF3R способствует реализации трансформации в ОМЛ/МДС [58]. Авторы исследовали возникновение соматических мутаций при помощи NGS у 31 пациента с ВН, у которых отмечено развитие злокачественной трансформации в ОМЛ/МДС. Обнаружено, что у 20 (64,5%) пациентов были выявлены мутации генов RUNX1, STAT5A, NAMPT, а также хромосомные аберрации, такие как моносомия 7 и трисомия 21.

У большинства (17, или 85%) пациентов с мутациями гена RUNX1 одновременно имелись приобретенные мутации гена CSF3R. Это были в основном пациенты с ВН с мутациями генов ELANE, HAX1, SLC37A4 (G6PT1), GFI1 и WAS [58]. Типичные для ОМЛ мутации других генов встречались реже: мутация гена ЕРЗОО выявлена у 4 пациентов, гена FLT3-ITD — у 2 пациентов, гена CBL — у 1 пациента, гена SUZ12 — у 1 пациента.

Мутаций генов СЕВРА, DNMT3A, IDH1, IDH2, NPM1 и ТЕТ2 не были выявлены. Таким образом, следует отметить, что наличие одновременно мутации генов RUNX1 и CSF3R является значимым предиктором развития в последующем лейкоза. Такие пациенты должны подвергаться более тщательному диагностическому мониторингу с целью более раннего выявления лейкемического клона [58,59] и вопрос о проведении ТГСК у них должен рассматриваться еще до его появления.

Генетические предикторы неблагоприятного течения тяжелой врожденной нейтропении у пациентов с мутацией в гене ELANE. Наиболее крупное исследование, целью которого было выявление связи между установленными дефектами гена ELANE и клиническими проявлениями болезни было проведено V. Makarvan и соавт. [63].

Были проанализированы данные из SCNIR у 307 пациентов с различными мутациями в гене ELANE. У 187 пациентов с ТВН были обнаружены 94 отдельные мутации, а у 120 пациентов с ЦН–22 мутации. Было показано, что, как правило, при ЦН и ТВН встречаются разные мутации, однако 12 мутаций наблюдались у пациентов с обоими заболеваниями.

Среди мутаций гена ELANE преобладали миссенс-мутации (n=65), встречались так же мутации со сдвигом рамки считывания (n=15), нонсенс мутации (n=8), интронные мутации (n=8), а также делеции или вставки без нарушения рамки считывания (n=7). Интерес представляет тот факт, что миссенс–мутации чаще встречались при ТВН (у 134, или 71,7%, из 187 пациентов), чем при ЦН (у 59, или 49,2% из 120 пациентов, р=2х10-4).

Тем не менее, все мутации со сдвигом рамки считывания были ассоциированы исключительно с ТВН [63]. При анализе регистра SCNIR у 30 (16%) из 187 пациентов с ТВН с 25 (24%) различными мутациями в гене ELANE зафиксировано развитие МДС/ОМЛ; 79 (76%) мутаций из 104 не были связаны с трансформацией в МДС/ОМЛ.

Развитие лейкемии отмечено у 1/3 пациентов с мутациями со сдвигом рамки считывания (у 6 (31,6%) из 19), у 1/4 пациентов — с нонсенс-мутациями (у 3 (25%) из 12) и у 3 (20%) из 15 пациентов с интронными мутациями, только у 17 (12,7%) из 134 пациентов с миссенс-мутациями [63]. МДС/ОМЛ наиболее часто развивался у пациентов с мутацией в положении C151Y (у 3 (75%) из 4) и у пациентов с мутацией в положении G214R (у 3 (33,3%) из 9).

МДС/ОМЛ так же развился у 2 (8,3%) из 24 пациентов с мутацией S126L. Наблюдался только один случай МДС/ОМЛ при каждой из других мутаций, ассоциированных с МДС/ОМЛ [63]. Помимо развития МДС/ОМЛ, низкое АКН до начала терапии рчГ-КСФ и отсутствие ответа на рчГ-КСФ так же относится к плохим прогностическим факторам и является критерием тяжелого течения ТВН [63, 64].

Эти параметры были оценены у 241 пациента из регистра SCNIR (у 165 пациентов с ТВН и 76 с ЦН). Как и следовало ожидать, среднее АКН у пациентов с ТВН было меньше, чем у пациентов с ЦН (0,10 против 0,40х10 /л; р=5х10-20), а эффективная доза рчГ-КСФ – выше (6,7 против 2,1 мкг/кг в сутки; р=2х10-14) [63].

В случаи с МДС/ОМЛ, очень низкое количество нейтрофилов (определяемое как 0) значительно чаще встречалось у пациентов с такими мутациями, как А57Т (4 случая из 4), C151Y (3 случая из 4) и G214R (3 случая из 9) [63]. Эффективная доза рчГ-КСФ у пациентов с ЦН была примерно одинаковой вне зависимости от типа и локализации мутации.

Напротив, в группе больных с ТВН были обнаружены корреляции между средней дозой рчГ-КСФ и расположением мутации, а так же между средней дозой рчГ-КСФ и типом мутации. Более высокие дозы препарата связаны с мутациями, расположенными в локусах поблизости от 5` и 3`- UTR, а не во внутренних областях гена.

В частности, в более высоких дозах препарата нуждались пациенты с ранее описанными мутациями C151Y и G214R, в то время как более низкие дозы рчГ-КСФ были эффективны у пациентов с мутациями P139L и IVS4 5 GA. У 5 пациентов с мутацией G214R была выполнена ТГСК в связи с отсутствием ответа на терапию рчГ-КСФ (средняя использованная доза препарата, которая не привела к терапевтическому эффекту, составила 80 мкг/кг/сут) [63].

При суммарном анализе риска таких факторов тяжести заболевания, как развитие МДС/ОМЛ, необходимость проведения ТГСК и смертельный исход так же была выявлена связь с расположением мутации и ее конкретным типом. После 20 лет применения рчГ-КСФ общее количество случаев и доля пациентов, у которых возникли эти угрожающие жизни осложнения, составило 53% для пациентов с мутациями, локализованными в области от 5` UTR до 2-го экзона, 71% для пациентов с мутациями в 5-м экзоне против 35% у пациентов с мутациями во внутренних областях гена (от 3-го экзона до 4 интрона).

Симптомы и методы лечения и профилактики нейтропении у ребёнка

После 20 лет терапии рчГ-КСФ у всех 9 (100%) пациентов с мутацией G214R и у всех 4 (100%) пациентов с мутацией C151Y были угрожающие жизни осложнения, в то время, как ни у одного из 11 пациентов с мутациями P139L и IVS4 5 GA угрожающие жизни осложнения не были зарегистрированы, и только у 2 (10%) пациентов из 20 с мутацией S126L также отмечены жизнеугрожающие осложнения. В целом, после 20-летней терапии рчГ-КСФ общее количество случаев угрожающих жизни осложнений составило 46% при ТВН против 7% при ЦН [63].

Классификация

 В соответствии с классификацией, предложенной G. Bohn, K. Welte and C. Klein в 2007г [60], группа врожденных нейтропений делится на следующие подгруппы:

 • Изолированная тяжелая врожденная нейтропения /Циклическая нейтропения.

 • Нейтропении, ассоциированные с гипопигментацией:

 • Cиндром Чедиака-Хигаши.

 • Грисцели синдром тип 2.

 • Синдром Германского- Пудлака тип 2.

 • Дефицит р14.

 • Врожденный дискератоз.

 • Синдромальные формы нейтропений без гипопигментации:

 • Дефицит ростового фактора.

 • WHIМ синдром.

 • Синдром Швахмана-Даймонда.

 • Синдром Коэна.

 • Барт синдром.

 • Дисплазия хряща и волос.

 • Гликогеновая болезнь тип Ib.

 • Изовалерикацидемия.

 • Пропионикацидемия.

 • Метилмалоновая ацидемия и тд;

 По степени выраженности нейтропения делится [6]:

Степень нейтропении АКН
легкая Концентрация между 1,0-1,5х109/л
средняя Концентрация между 0,5-1,0х109/л
тяжелая (агранулоцитоз) Концентрация менее 0,5х109/л

 Также ВН можно классифицировать в зависимости от типа наследования:

 • Аутосомно-доминантный.

 • Аутосомно-рецессивный.

 • Х-сцепленный.

 В связи с большой гетерогенностью группы заболеваний ВН, ниже приведена сводная таблица (таблица Г1), основных известных на сегодняшний день нозологических единиц ВН, в зависимости от типа мутации и сопутствующей патологии, при которых нейтропения является важным лабораторным признаком.

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Энциклопедия знаний
Adblock detector